TDM1治疗HER2阳性乳腺癌的临床数据及不良反应

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2013年2月22日,美国FDA批准TDM1用于治疗先前曾单独或联合使用曲妥珠单抗和紫杉烷的HER2阳性转移性乳腺癌患者。

2019年5月3日,美国FDA批准TDM1用于HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗,这些患者在使用紫杉烷和曲妥珠单抗进行新辅助治疗后患有残留的侵袭性疾病。

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产品名称:Kadcyla

通用名:TDM1(曲妥珠单抗 - Metan结合物)

目标:HER-2

制造商:罗氏

规格:100mg /瓶或160mg /瓶

美国批准:2013年2月

批准的适应症:乳腺癌

推荐剂量:每次3.6毫克/千克,每3周一次。

TDM1是靶向HER2的抗体 - 药物偶联物,抗体是曲妥珠单抗,小分子细胞毒素DM1是微管抑制剂。 TDM1与HER2受体的IV亚区结合,经历受体介导的内化和随后的溶酶体降解,导致细胞内释放含有DM1的细胞毒性分解代谢产物。 DM1与微管蛋白的结合破坏细胞内微管网络,导致细胞周期停滞和凋亡细胞死亡。

临床数据

在随机,多中心,开放标签试验EMILIA(NCT00829166)中评估TDM1的功效。共有991名患有HER2阳性,局部晚期或转移性乳腺癌的患者参加了该试验。所有患者先前均接受紫杉烷和曲妥珠单抗治疗,并在治疗期间或治疗后6个月内复发。

患者随机接受拉帕替尼(1250 mg每日一次,每日一次)+卡培他滨(每次1000 mg/m2,每天两次,前14至14天)或TDM1(每次3.6次)Mg/kg,每21天一次治疗的第一天)。

该研究的主要终点是无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),次要终点是客观反应率(ORR)和反应持续时间(DOR)。

入组患者的人口中位年龄为53岁,74%的白人,18%的亚洲人和5%的黑人。除5例患者外,其余均为女性。大多数患者(88%)在转移前接受全身治疗。 12%的患者之前接受过新辅助或辅助治疗,并在治疗后6个月内复发。

除一名患者外,所有患者在入组前均接受曲妥珠单抗治疗。大约85%的患者在转移前接受曲妥珠单抗治疗。超过99%的患者接受紫杉烷治疗,61%接受蒽环类药物治疗。

试验结果显示,两组患者的中位PFS(TDM1 vs拉帕替尼+卡培他滨)为9.6个月vs 6.4个月,中位OS为30.9个月,而25.1个月。 ORR为43.6%vs 30.8%,DOR中位数为12.6个月vs 6.5个月。

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不良反应

TDM1组最常见的不良反应是恶心(40%),疲劳(36%),肌肉骨骼疼痛(36%),出血(32%),血小板减少(31%),转氨酶增加(29%),头痛( 28%),便秘(27%),腹泻(24%),鼻出血(23%),周围神经病变(21%),呕吐(19%),腹痛(19%),发热(19%),关节疼痛(19%),虚弱(18%),咳嗽(18%),口干症(17%).

TDM1组中最常见的3至4级不良事件为:血小板减少症(15%),转氨酶增加(8%),贫血(4.1%),低钾血症(2.7%),疲劳(2.5%),周围神经。病变(2.2%),肌肉骨骼疼痛(1.8%),出血(1.8%),腹泻(1.6%).

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< 10%的TDM1组患者出现以下不良反应:消化不良(9%),尿路感染(9%),味觉障碍(8%),中性粒细胞减少(7%),外周性水肿(7%),瘙痒(6%),高血压(5%),碱性磷酸酶增加(4.7%),视力模糊(4.5%),结膜炎(3.9%),干眼症(3.9%),左心室功能不全(1.8%),输液 - 相关反应(1.4%),肺炎(1.2%),门静脉高压症(0.4%)。

TDM1组最常见的实验室异常是:AST升高(98%),血小板计数降低(83%),ALT升高(82%),血红蛋白降低(60%)和中性粒细胞减少(39%)。 ),血钾下降(33%),胆红素增加(17%)。

TDM1组最常见的3级实验室异常:血小板减少(14%),AST升高(7%),ALT升高(5%),血红蛋白降低(4%),中性粒细胞减少(3%),血液钾减少(3%),胆红素增加(0.6%)。

TDM1组最常见的4级实验室异常为:血小板计数减少(3%),血红蛋白减少(1%),中性粒细胞减少(0.6%),AST升高(0.5%)和ALT升高(0.2%)。

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临床数据

KATHERINE(NCT01772472)是一项随机,多中心,开放标签的试验,共有1486例HER2阳性早期乳腺癌患者。该患者先前接受过紫杉烷和曲妥珠单抗的新辅助治疗,并且患有乳腺和/或腋窝淋巴结的浸润性肿瘤。

患者随机接受TDM1(每次3.6 mg/kg,每1天静脉注射21天)或曲妥珠单抗(每次6 mg/kg,每1天静脉注射,持续21天)。继续治疗14个周期,直至疾病进展或无法忍受的毒性。

该试验的主要终点是非侵入性肿瘤复发(IDFS),次要终点是无病生存(DFS)和总生存(OS)。

入组患者的人口平均年龄为49岁,73%的白人,9%的亚洲人,6%的印度人或阿拉斯加原住民,3%的黑人或非洲裔美国人。 99.7%的患者是女性。

绝大多数患者(77%)接受了含有蒽环类抗生素的新辅助化疗方案。除接受曲妥珠单抗外,20%的患者接受另一种HER2靶向药物。 94%的患者接受了帕妥珠单抗治疗。

试验结果显示,在两组(TDM1与曲妥珠单抗)中,达到3年IDFS的患者比例分别为88.3%和77%,达到3年DFS的患者比例分别为87.3%和76.9%。

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不良反应

TDM1组最常见的不良反应是:疲劳(50%),恶心(42%),转氨酶升高(32%),肌肉骨骼疼痛(30%),血小板减少症(29%),出血(29%),头痛(28%),周围神经病变(28%),关节疼痛(26%),流鼻血(22%),便秘(17%),口腔炎(15%),呕吐(15%),肌痛(15%).

TDM1组最常见的3~4级不良事件为:血小板减少症(6%),周围神经病变(1.6%),转氨酶升高(1.5%),贫血(1.1%),疲劳(1.1%)和腹泻( 0.8)。 %),肌肉骨骼疼痛(0.7%),恶心(0.5%),呕吐(0.5%).

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在TDM1组中,<10%的患者出现以下不良反应:碱性磷酸酶增加(8%),异常(8%),呼吸困难(8%),中性粒细胞减少(8%),血胆红素增加(7%) ,低钾血症(7%),瘙痒症(7%),高血压(6%),干眼症(4.5%),消化不良(4.3%),外周性水肿(3.9%),视力模糊(3.9%),结膜炎(3.5%) ),左心室功能不全(3.0%),药物过敏(2.7%),输液相关反应(1.6%),放射性肺炎(1.5%),肺炎(1.1%),皮疹(1.1%),虚弱(0.4%) 。

TDM1组最常见的实验室异常是:AST升高(79%),ALT升高(55%),血小板计数降低(51%),血红蛋白降低(31%),钾降低(26%),中性粒细胞减少( 24%)和胆红素升高(12%)。

TDM1组最常见的3级实验室异常:血小板减少(4%),钾减少(2%),血红蛋白减少(1%),中性粒细胞减少减少(1%),AST升高(0.8%), ALT增加(0.7%)。

TDM1组最常见的4级实验室异常是:血小板计数减少(2%)和钾减少(0.5%)。

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肝毒性

左心室功能障碍

胚胎毒性

肺毒性

输液相关反应,过敏反应

出血

血小板减少症

神经毒性

[重要提示]本文[全球良药信息]所有文章信息仅供参考,具体治疗方法是遵照医生的建议!